มีหลักฐานเพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ ว่าภาวะซึมเศร้าเป็นส่วนหนึ่งของความเจ็บป่วยที่มีพื้นฐานทางชีววิทยา พบได้บ่อยในบุคคลที่มีญาติสนิทซึ่งเป็นโรคซึมเศร้า การวิจัยเกี่ยวกับสรีรวิทยาของระบบประสาทชี้ให้เห็นว่าระดับการทำงานของสารสื่อประสาท เช่น นอร์อิพิเนฟรินและเซโรโทนิน มีการเปลี่ยนแปลงในภาวะซึมเศร้าเป็นเวลานาน ยาต้านอาการซึมเศร้าอาจทำงานโดยการแก้ไข "ความไม่สมดุลของสารเคมี" ประเภทนี้ ความไม่สมดุลประเภทหนึ่งเกี่ยวข้องกับโรคอารมณ์สองขั้ว (ก่อนหน้านี้เรียกว่าโรคซึมเศร้าคลั่งไคล้) ซึ่งมีลักษณะอารมณ์แปรปรวนอย่างมากจากภาวะซึมเศร้าไปสู่ความหงุดหงิดหรือความอิ่มอกอิ่มใจ และอาการอื่นๆ ความเจ็บป่วยทางร่างกายหลายอย่างสามารถนำไปสู่ภาวะซึมเศร้าได้เช่นกัน ฆ่าตัวตาย  การตรวจร่างกายโดยแพทย์อาจเป็นประโยชน์ในการแยกแยะสาเหตุทางการแพทย์ของอาการซึมเศร้าแม้ว่าภาวะซึมเศร้าดูเหมือนจะมีองค์ประกอบทางชีวภาพ แต่ก็แน่นอนว่าปัจจัยทางจิตวิทยาและสังคมก็มีบทบาทสำคัญเช่นกัน การสูญเสียบุคคลอันเป็นที่รักหรือความผิดหวังอาจทำให้เกิดภาวะซึมเศร้า ความสูญเสียในอดีตที่อาจไม่ได้รับการยอมรับอย่างเต็มที่ มักทำให้คนๆ หนึ่งเสี่ยงต่อภาวะซึมเศร้ามากขึ้น ด้วยเหตุผลที่ซับซ้อน บุคคลบางคนพบว่าตัวเองหมกมุ่นอยู่กับวิธีคิดเชิงลบ ซึ่งอาจนำไปสู่ภาวะซึมเศร้าได้ องค์ประกอบด้านสิ่งแวดล้อมอื่นๆ ได้แก่ การขาดการสนับสนุนทางสังคมและการไม่มีช่องทางในการเติมเต็ม